אלרגיה

תגובה אלרגית המכונה גם תגובת רגישות יתר, היא תגובה של המערכת החיסונית לחומרים שאינם מזיקים בדרך כלל. חומרים אלו הם אנטיגנים הנקראים אלרגנים והתגובה שהם מעוררים נקראת אלרגיה. אלרגנים נפוצים הם אבקת פרחים, סוגי מזון כמו: חלב, ביצים, תירס, בוטנים, שומשום, דגים ועוד, תרופות שונות, קרדית אבק הבית, ארס חרקים ומוצרי קוסמטיקה. אלרגיה יכולה להתפתח בעקבות נטייה גנטית, חשיפת יתר, מחלה זיהומית, מתח נפשי, שינויים אקלימיים ועוד (סטאר וטגארט, 2002). אלרגיה נחשבת כ- "תקלה" במערכת החיסון, ומהווה תופעה שלילית. כ- 12% - 25% מאוכלוסיית העולם סובלים מאלרגיה כלשהי. לנטייה לאלרגיה קיים לרוב מרכיב תורשתי מובהק. התגובה האלרגית יכולה לגרום לתופעות במערכות ובאברי גוף שונים וביטויה הקליני הוא בהתרחבות כלי הדם ועלייה בחדירותם,וכן בהתכווצות שרירים חלקים באזור החשיפה לאלרגן. הביטוי במערכת הנשימה יכול לכלול: התקף אסתמטי - קושי בנשימה ואף חנק כתוצאה מכיווץ שרירים והפרשות בדרכי הנשימה, הרחבת כלי הדם וירידת לחץ הדם עד כדי הלם אנפילקטי, אובדן הכרה, ובמקרים קיצונים גם מוות. נזלות, עיטושים ודלקות עיניים הם ביטוי שכיח יותר לתגובה האלרגית.                               
במערכת העיכול הסימפטומים כוללים: כאבי בטן, שלשולים והקאות. ובעור ההתבטאות עשויה להיות: פריחות מסוגים שונים, גרד, אקזמה, אורטיקריה ודלקת עור אטופית.המנגנונים המשמשים את המערכת החיסונית בתגובה האלרגית דומים למנגנונים המשמשים להגנה על הגוף ומערבים נוגדנים, לימפוציטים ורכיבים אחרים של מערכת החיסון.בדרך כלל משתמשים במונח תגובה אלרגית לתגובות הקשורות בנוגדנים מקבוצת אימונוגלובוליניםE  (IgE). נוגדן זה ממלא תפקיד מפתח בתגובה האלרגית. אדם עם רקע גנטי מתאים הנחשף לאלרגן ספציפי מייצר נוגדניIgE  המכוונים כנגד אלרגנים אלו. נוגדנים אלו נקשרים דרך מקטע ה- Fc לרצפטורים בעלי זיקה גבוהה ל-FceR1  שעל תאי הפיטום (mast cells) הנמצאים בכל הרקמות בגוף, ובעיקר ברקמות החשופות לסביבה (דרכי נשימה, מערכת העיכול ועור), ועל פני הבאזופילים במחזור הדם. בחשיפה נשנית לאותו אלרגן הוא נקשר למספר מולקולות IgE. הדבר גורם לצבירה של קולטניFceR1  וכך מופעלים התאים. בתהליך זה נוצרים ומשוחררים מתווכים ראשונים, ביניהם היסטמין (הגורם לתגובות האלרגיות ולסימפטומים כגון פריחה, גרד, אודם, נפיחות ונזלת), וכן, הפרין,                          פרוטאוגליקנים אחרים, טריפטזה ואנזימים נוספים המעוררים את התהליך הדלקתי. פעילותם ברקמות השונות גורמת לביטויים קליניים של תגובת רגישות היתר המידית. התגובה המאוחרת המתרחשת כשעתיים עד מספר שעות לאחר החשיפה לאלרגן, נגרמת על ידי המתווכים השניוניים - ליקוטריאנים, פרוסטגלאנדינים וציטוקינים שונים.                                       ה- IgE ממלא תפקיד מפתח גם בתגובה מאוחרת זו. צורות אחרות של תגובתיות יתר הם תגובה איטית, המתרחשת מספר ימים לאחר החשיפה, ומופעלת באמצעות תאי לימפוציטים, כמו לדוגמא, בתגובה כנגד מבחן הטוברקולין (שחפת סמויה), או תגובה הנגרמת כתוצאה מחיבור של נוגדנים ואנטיגנים בדם והצטברותם במערכת כלי הדם במקומות שונים בגוף, כמו בכליה. תגובה זו מתרחשת כשבוע עד שלושה שבועות לאחר החשיפה לאלרגן (ברקון ושליט, 2002).                                               
ישנם מקרים נדירים בהם התגובה הדלקתית מתפשטת בכל הגוף וגורמת להלם אנפילקטי (אנפילקסיס) העלול להיות קטלני עקב הרחבה של כלי דם, ירידה דרמטית בלחץ הדם, שיבוש תפקוד וקצב הלב, בצקות, כיווץ דרכי הנשימה, וחנק. תגובה כזו יכולה להיות לכל גורם אלרגיה אך בדרך כלל קשורה בעקיצות חרקים, אלרגיה למזון, רגישות לחומרים מסוימים ולתרופות. כאשר ישנו חשש להתפתחות תגובה אנפילקטית מצויד האדם  במזרק אוטומטי להזרקה עצמית (EpiPen) המכיל אדרנלין לטיפול במצב חירום זה  (סטאר וטגארט, 2002 ; Berkow, Beers, & Fletcher, 2002).                                                                   
מכיוון שכל תגובה אלרגית נגרמת על ידי אלרגן ספציפי, זיהוי האלרגן הוא מטרתה העיקרית של האבחנה. הבדיקות מתחלקות לשלושה סוגים: בדיקות דם, בדיקות עוריות ובדיקות שאיפה. דגימת דם עשויה להראות רמה גבוהה של אאוזינופילים, שמספרם עולה מאד ברוב המקרים בעת תגובה אלרגית. בדיקה רדיואלרגוסורבנטית (RAST) מודדת את הרמות של נוגדני IgE בדם, הספציפיים לאלרגנים מסוימים (Berkow, Beers, & Fletcher, 2002). ובשנים האחרונות נעשית הבדיקה בשיטת (Enzyme Linked Sorbent Assay) ELISA שיתרונה בכך שאינה מצריכה הזרקת חומר רדיואקטיבי. בתבחיני עור, תמיסות מהולות המכילות אלרגנים שונים בכמות זעירה, מוזרקות מתחת לעור או שמבוצעת שריטה של העור וטפטוף מקומי של מספר טיפות מהתמיסה. במצבי רגישות עורית למגע עם חומרים שונים, נעשה תבחין עורי לרגישות-יתר מושהית. מדבקות ((patch המכילות את האלרגן מוצמדות לעור הנבדק למשך 24 - 48 שעות ונבדקת התגובה המקומית אליהן. במקרה של תגובה אלרגית לתמיסה המכילה את האלרגן, מתפתחת תגובה דלקתית ובצקת מקומית. בדיקות שאיפה מתאימות לאלרגיות לאבקני פרחים, לקרדית אבק הבית או לעובש. מבחני אלרגיה למזון ((food challenge כוללים חשיפה מבוקרת במינון הולך וגדל למזון הנחשד כמעורר אלרגיה ובדיקת התגובה החיסונית של הגוף (ברקון ושליט, 2002).                                  .                                       
הטיפולים נוגדי האלרגיה הקיימים מתבססים על מניעת החשיפה לאלרגנים ככל האפשר  ומתן אנטי-היסטמינים וסטרואידים למניעת התהליך הדלקתי או להקטנתו. רוב התרופות מיועדות לטיפול בתסמינים בלבד ואינן משפיעות כמעט על הפתוגנזיס של התהליך האלרגי - דלקתי. חלקן אף גורמות לעתים לתופעות לוואי משמעותיות.                                                        

אימונותרפיה (חיסון) היא שיטת טיפול מותאמת אישית, אך עם יעילות חלקית יחסית ואינה מתאימה לכל סוג של אלרגיה. בשיטה זו מוזרקים לגוף האלרגנים שאובחנו כמעוררי התגובה האלרגית, במינונים הולכים ועולים. התהליך ארוך יחסית, ויעיל רק עבור חלק מהחולים. בפרוצדורה זו קיים סיכון לתגובה אלרגית קשה ולכן היא מבוצעת רק תחת פיקוח רפואי צמוד. 
מסקירת ההתערבויות הרפואיות הקיימות בתחום של טיפול באלרגיות עולה ללא ספק, צורך אמיתי ביצירת גישות חדשות לטיפול ומניעה בלוקים באלרגיה (ברקון ושליט, 2002). במאה ה-21, מתבצע חיפוש אחר תרופות מסוג חדש, תרופות "מחויטות" (tailored) ה"תפורות" לחולה הספציפי. כך המצב גם בנושא הטיפול באלרגיה. למעשה בשנת 1911, התגלה כי קדחת השחת (Hay fever), ממנה סובלים חולים רבים באופן עונתי, מקורה באבקני דגנים המתפזרים באביב. עוד נמצא, כי מחלה זו ניתנת לטיפול ספציפי על ידי חיסונים המופקים מתמציות אבקנים להם רגיש החולה. זהו ככל הנראה, הטיפול ה"מחוייט" הראשון בהיסטוריה של הרפואה, ומטרתו הייתה לא רק לשנות את מהלך המחלה, אלא אף לעקרה כליל (כץ, 2008).  דוגמא להשפעה פסיכולוגית מפתיעה על התגובה האלרגית היא ניסוי בטיפול בעזרת מוסיקה שדווח כבעל יכולת השפעה פיזיולוגית וחיסונית. בניסוי שנערך על חולים באטופיק דרמטיטיס (Atopic dermatitis) עם רגישות ללטקס, הקשבה למוזיקה קלאסית של מוצרט  (אך לא של בטהובן) הפחיתה את התגובה האלרגית ואת היצור של IgE ספציפי בחשיפה ללטקס. ממצאים אלה מציעים שטיפול בעזרת סוגים מסוימים של מוסיקה יכול להיות יעיל בטיפול באלרגיה (Kimata, 2003).                                                                                                      
בהקשר של טיפולIPEC  שעוסק גם באסוציאציות ובהקשרים הפסיכולוגיים לתגובה החיסונית האלרגית, מראים מחקרים שתגובה וסימפטומים אלרגיים יכולים להיות מעוררים גם על ידי פרח מלאכותי או תמונה של שדה חציר, אצל אנשים עם קדחת השחת ברמת רגישות גבוהה. תגובות אלרגיות יכולות להיות מופעלות ומווסתות על ידי גורמים פסיכולוגיים כמו  לחץ אקוטי וכרוני, ציפייה, טכניקות הרפיית שרירים, היפנוזה עצמית, למידה אסוציאטיבית ואפקט פלצבו, שנחשב כבעל יכולת השפעה גבוהה במצבים אלרגיים. תוצאות מחקר שבדק  האם ההשפעה של תרופה אנטי-היסטמינית מסוג דסלוראטאדין (אריוס) ניתנת להתניה קלאסית עם תרופת פלצבו אצל חולים עם קדחת השחת, הראו תגובה אנטי-אלרגית מותנית וירידה משמעותית בסימפטומים ובמדדי האלרגיה אצל החולים שקיבלו את תרופת הפלצבו לאחר  ביצוע ההתניה. ממצאים אלו של התניה קלאסית בעלת יכולת השפעה אנטי-אלרגית,                 המבוססת על הקשר האנטומי בין תאי הפיטום לתאי העצב כחלק מהמנגנון הפסיכונוירואימונולוגי, יכולים להוות בסיס לגישה טיפולית חדשנית באלרגיות, באמצעות וויסות והשפעה על התקשורת בין מערכת העצבים למערכת החיסון בעזרת התניה קלאסית  (Goebel, Meykadeh, Kou, Schedlowski, & Hengge, 2008).  צורה של למידה באמצעות התניה קלאסית נראית כמתרחשת גם בטיפולIPEC  בזמן הצימוד של הפתק הטיפולי שמכיל את שם האלרגן ו/או את האסוציאציות הקשורות, במקביל ליישום הטכניקות הטיפוליות.

            ש. בת 26 סבלה כשנתיים מאלרגיה לחתולים. באמצעות תשאול בעזרת ביופידבק של מערכת השרירים, התברר קשר אסוציאטיבי לעובדה שבעבר גידלה ש. בביתה חתול, שמת כתוצאה מדריסה. תהליך הטיפול כלל מיפוי האסוציאציות והתניה מחודשת בעזרת פתק טיפולי שכלל את המילה חתול, את שם החתול שנדרס, ואת האסוציאציות שמופו במקביל להפעלת טכניקות טיפוליות. התגובה האלרגית לחתולים נעלמה כליל לאחר שלושה טיפולים.                              

            ל. בת 36 סבלה 7 שנים מאלרגיה לקרדית אבק הבית ולחומרי ניקוי, שהתבטאה בנזלת כרונית והתעטשויות. למרות שלא זכרה זאת בתחילה, בתשאול בעזרת ביופידבק של מערכת השרירים, התברר שהבעיה החלה לאחר מעבר דירה "כפוי". הפתק הטיפולי כלל את המילים קרדית אבק הבית, חומרי ניקוי ואסוציאציות שנמצאו כקשורות למעבר הדירה, לנושאי שליטה בחיים ולנושא ניקיון. טכניקות הטיפול כללו גירוי נקודות אקופנקטורה, תיפוף עדין על   אזור התימוס, וטפיחות על מרידיאן בגב. לאחר 20 מפגשים דווחה ל. על העלמות הסימפטומים האלרגיים.   

            ק. בת 37 סבלה שנים רבות מאלרגיה חריפה לקרדית אבק הבית. התשאול בעזרת ביופידבק של מערכת השרירים, העלה קשר אסוציאטיבי למשמעת נוקשה בנושא ניקיון אותה חוותה בילדות בבית הוריה. הפתק הטיפולי הכיל אסוציאציות שנמצאו קשורות ומשפטים קוגניטיביים רלבנטיים וכן את המילה קרדית אבק הבית. הטבה משמעותית בסימפטומים הושגה לאחר כ- 15 מפגשים טיפוליים.  

                                  פסיכונוירואימונולוגיה                                                                                                                                             Psychoneuroimmunology  (PNI) הינו תחום מחקר חדש יחסית, הפורץ את הגבולות הביו-רפואיים השמרניים ומהווה חלק מגישה מערכתית אינטגרטיבית המאפיינת את עולם הרפואה המודרני כיום. תחום הפסיכונוירואימונולוגיה חוקר את מאפייני מערכת ההשפעה ההדדית ויחסי הגומלין בין תהליכים פסיכולוגים (נפשיים), נוירולוגים (מערכת העצבים), אנדוקרינולוגים (מערכת ההפרשה הפנימית) ואימונולוגים (מערכת החיסון) בגוף, ואת השפעתם על בריאות האדם הפיזית והפסיכולוגית (Ziemssen & Kern, 2007). הנחת היסוד של הפסיכונוירואימונולוגיה היא שרכיבים אלו הם חלק ממערכת הגנה אינטגרטיבית של הגוף.   האבולוציה המקצועית - אינטגרטיבית בתחום הרפואה כללה בראשיתה את היסוד הביולוגי - רפואי בלבד, כמודל חד-גורמי. בשנת 1977 אתגר אנגל (Engel, 1977) את עולם הרפואה בהציעו מודל חדש ואינטגרטיבי - המודל הביופסיכוסוציאלי, שטען שבריאות האדם מורכבת מחלקים ביולוגיים, פסיכולוגיים וחברתיים - תרבותיים, כשרכיבים רבים מרמת התא ועד הרמה החברתית, מקיימים ביניהם יחסי גומלין ומשפיעים על הבריאות והחולי. כמודל מערכתי, מתייחס המודל הביופסיכוסוציאלי לאבחון ולטיפול בחולי בהיבט מערכתי רב-ממדי ורואה את מקור הבעיה לא בפרט עצמו אלא במכלול של גורמים וממדים המקיימים ביניהם קשר פונקציונאלי Sadler & Hulgus, 1992)). בהתאם לכך, ההתערבות הטיפולית אינה צריכה להיות רק ביולוגית אלא לשלב אסטרטגיות קוגניטיביות, התנהגותיות ורגשיות על מנת להשפיע על תפקוד האדם בכל הרמות. המחקר הפסיכוסומטי שהחל בשנות ה- 40 של המאה הקודמת והתפתח מאוד מאז, בודק את הקשרים המורכבים בכל הרמות בגוף, המשפיעים על בריאות וחולי האדם ובכללם: מועדות גנטית, הפרעות ביולוגיות, חוויות מהילדות המוקדמת, חוויות טראומטיות, מצב סוציואקונומי, מאפייני אישיות, אורח חיים, גורמי לחץ אקוטי וכרוני, וקשרים חברתיים, ואת ההשפעות המשותפות ו/או מצטברות שלהם על התפקוד הפיזיולוגי. בשנים האחרונות החלו בתי ספר לרפואה לשלב בתוכניות הלימודים שלהם נושאים הקשורים במדעי ההתנהגות והחברה, וכן לעסוק בהקשרים פסיכוסומטיים ובנושאי גוף - נפש כמשפיעים על בריאות האדם מצד אחד, או כגורמי מחלות מהצד השני Novack et al., 2007)).    בשנת 1964 פרסם ג'ורג' סולומון את המאמר: "רגשות, חיסון ומחלות: תיאוריה אינטגרטיבית ספקולטיבית" שהיווה ציון דרך בעולם המדע הרפואי. במאמר זה טבע סולומון לראשונה את המושג פסיכו-אימונולוגיה (Solomon & Moos, 1964). שנה מאוחר יותר הראו סולומון ומוס בעבודתם, שלבריאות נפשית, תחושת רווחה, זוגיות ומערכות יחסים טובות יש השפעה מועילה על מניעת התפתחות מחלה אוטואימונית כדלקת פרקים שגרונית (Rheumatoid arthritis) אצל אנשים עם מועדות גנטית לכך (Solomon & Moos, 1965). למרות החשיבות החלוצית של המאמר, מעט מאוד מחקרים נעשו בנושא עד שנות ה- 80 של המאה הקודמת, אך מאז, מחקרים רבים בחיות ובבני אדם מספקים תמונה בהירה יותר של הדרכים בהם התנהגות ורגשות משפיעים על תפקוד מערכת החיסון.                                                      
חלוץ נוסף במחקר אודות השפעות התנהגותיות על מערכת החיסון היה רסמוסן שבאחד ממחקריו הראשונים בדק יחד עם עמיתיו את השפעת מצב דחק אמוציונאלי על התפתחות והחמרת מחלות זיהומיות הנגרמות על ידי וירוס ההרפס - HSV   (Rasmussen et al., 1957).        
רוברט אדר, מנהל היחידה לרפואה התנהגותית ופסיכוסוציאלית באוניברסיטת רוצ'סטר, ניו יורק, הוא שטבע לראשונה בשנת 1980 את המונח פסיכונוירואימונולוגיה, בהצביעו על הקשר בין מצבנו המנטאלי לבין מצב הבריאות שלנו ויכולתנו לרפא את עצמנו (Ader, 1980). בניסוי המפורסם שערך אדר במעבדתו בתחילת שנות ה- 70 של המאה הקודמת ניתן לעכברי מעבדה, משקה ממותק בסכרין (גירוי ניטרלי), ובו זמנית נעשתה הצמדה על ידי הזרקת תרופה לגופם הגורמת לדיכוי מערכת החיסון ולתחושת אי נוחות בבטן. כתוצאה מפעולות אלה נוצרה במוחם של העכברים התניה קלאסית בין הנוזל הממותק לבין תחושת אי הנוחות בבטן ובתוך זמן קצר החלו העכברים להימנע מהמשקה הממותק, כדי להימנע מתחושה זו. בחלקו השני של הניסוי ניתן לעכברים משקה ממותק בסכרין בלבד, ובאופן לא צפוי ובהתאמה לכמות הסכרין שצרכו, רבים מהם מתו ממחלות הנובעות מדיכוי של המערכת החיסונית, אף על פי שלא קיבלו שום חומר העלול לגרום לכך. תהליך הלמידה שנוצר אצל העכברים היה שהסכרין גורם לירידה בכושר החיסון שלהם ודי היה בהתניה זו כדי לדכא בפועל את מערכת החיסון ולחשוף אותם לזיהומים קטלניים. בעקבות תוצאות הניסוי העלה אדר את ההשערה שמערכת החיסון יכולה להיות מושפעת מהתניה פבלוביאנית קלאסית ((Ader, 1974, ובניסוי דומה שערך עם כהן ((Ader & Cohen, 1975 בנושא דיכוי מערכת החיסון באמצעות התניה התנהגותית קלאסית, הוכח שוב באופן אמפירי, הקשר שבין פסיכולוגיה לפיזיולוגיה ובין המוח (חשיבה, רגש, נפש) לבין מערכת החיסון. יישום פוטנציאלי חשוב של תופעת ההתניה, הדגימו אדר וכהן ((Ader & Cohen, 1982, בניסוי שערכו על עכברים עם מחלה אוטואימונית. הממצאים הציעו שיתכן ובאמצעות התניה קלאסית יהיה ניתן לאמן בעתיד את מערכת החיסון ולהשיג השפעה קלינית משמעותית של תרופות במינון נמוך יותר, וכן להפחית באמצעות ההתניה גם את תופעות הלוואי של תרופות מסוימות. לפי הנחה חדשה זו משתמע שמערכת החיסון יכולה ללמוד בדרך התנהגותית שאינה הכרתית, ואזי היא כנראה מושפעת גם על ידי הנפש.                                              
בניסוי שנערך על ידי מטלניקוב, הוזרקה בקטריה לחיית מעבדה ובו בזמן נשרט עורה (צימוד). בהמשך הניסוי, שריטת העור לבדה, גרמה לעליה במספר תאי הדם הלבנים ובנוגדנים ספציפיים לבקטריה שהוזרקה מקודם (Barrett, 1993).                                                                             
במהלך שנות ה- 70 החל בסדובסקי יחד עם עמיתיו (Besedovsky et al., 1977) לחבר יחדיו רשתות נוירואנדוקריניות וחיסוניות במחקר בנושא ההשפעה של תגובה חיסונית על תפקוד עצבי ואנדוקריני. במחקר נצפה כי מערכת העצבים מסוגלת להבחין ולהגיב לאותות שמקורם בהפעלתה של תגובה חיסונית. עבודה נוספת של בסדובסקי, יחד עם סורקין Besedovsky & Sorkin, 1977)) הראתה ששינויים הורמונאליים ועצביים משולבים בתגובה החיסונית, ותמכה בהשערה שמערכת החיסון מתפקדת כרצפטור של איבר חישה, ושמערכת העצבים המרכזית (CNS) יכולה לחוש בהתנהגות המערכת החיסונית הפריפריאלית בזמן גילוי ותגובה לגירוי של גורם חיצוני. בשני מחקרים נוספים סיפקו בסודובסקי ועמיתיו את הראיות הראשונות שחומרים שמשפעלים את מערכת החיסון (ציטוקינים) מסוגלים           להשפיע על המערכת האנדוקרינית שתחת שליטת מערכת העצבים המרכזית. הם הראו שתגובה חיסונית מורידה או מעלה את הרמות של קורטיקוסטרואידים בפלזמה, משנה את הפעילות של נוירונים היפותלמיים נוראדרנרגים, ומורידה את הכמות של נוראדרנלין בטחול (Besedovsky, del Rey, & Sorkin,  1981; Besodovsky et al., 1985).      חוקרים אחרים שעסקו בקשר מוח - מערכת החיסון כגון רוזמן וקרלסון  Rozman & Carlson, 1991)) תיארו בעבודתם שינויים שנצפו במספר פרמטרים חיסוניים כתוצאה מהתערבויות שנעשו במטרה להשפיע על בלוטת ההיפותלמוס הקדמי. מחקרים שנעשו בשנות ה- 70 וה- 80 סיפקו הוכחות נוספות לקשר שבין מערכת החיסון למערכת העצבים בהראותם שהאיברים הלימפואידים העיקריים והמשניים מעוצבבים על ידי רשתות עצבים סימפטטים / נוראדרנרגים (Steinman, 2004). בללוק (Blalock, 1984, 1994) הצביע במחקריו על מערכת יחסים "אינטימית" בין המוח לבין מערכת החיסון באמצעות שפה כימית משותפת ושלמערכת החיסון תפקיד סנסורי והיא יכולה להיחשב כחוש השישי. ממצאים אחרים הראו שהחושים מהווים גורמים מעוררים להתניה של מערכת החיסון. בעקבות פריצת הדרך שהובילו מחקרים אלו, ידוע היום לדוגמא שפפטידים שמקורם במוח והרצפטורים שלהם, קיימים בתוך מערכת החיסון, ושתוצרים של התגובה החיסונית מתפקדים כנוירוטרנסמיטרים Ader, 2000)). מחקרים רבים הוכיחו קיומם של קשרים אנטומיים ישירים בין מערכת העצבים למערכת האנדוקרינית, לדוגמא בין ההיפותלמוס להיפופיזה, וקשרים אנטומיים של מערכות אלו עם מערכת החיסון. לדוגמא, נמצא שיש בתימוס ובאזורים עשירים בתאיT  בטחול ובקשרי לימפה, קצות עצבים אפרנטים, סימפאטטיים (יפה ולומניצר, 1997).         
רוב המחקר בתחום הפסיכונוירואימונולוגיה עוסק בהשפעה של דחק - לחץ על מערכת החיסון והתגובה החיסונית. דחק מוגדר כתחושת מצוקה אקוטית או כרונית הפוגעת במצב האיזון (Homeostasis) במערכת העצבים המרכזית, המערכת האנדוקרינית ו/או מערכת החיסון של האדם (Kusenkov & Rabin, 1994), כתוצאה מגירוי חיצוני מוחשי ופיסי או כתוצאה מגירוי פסיכולוגי חיצוני או פנימי. הגוף מגיב לאירוע מאיים על ידי סדרת תגובות מורכבת הנקראת תגובת הלחם או ברח (Fight or Flight). כיוון שדרושה אנרגיה מידית זמינה, משחרר הכבד לרקמת השריר גלוקוז באופן מוגבר, והורמונים מאיצים הפיכת שומן וחלבונים לגלוקוז. קצב הלב, הנשימה ולחץ הדם מוגברים, חילוף החומרים של הגוף מואץ, ופעולות לא חיוניות כמו עיכול, מואטות. בנוסף, מופרשים אנדורפינים (משככי כאבים טבעיים) וכלי הדם החיצוניים מתכווצים כדי למנוע דימום במקרה של פציעה. הטחול משחרר יותר כדוריות אדומות כדי לסייע בהולכת החמצן ומח העצם מייצר יותר כדוריות לבנות כדי להילחם בזיהומים.
רוב השינויים הפיזיולוגיים האלו נובעים מהפעלת שתי מערכות נוירואנדוקריניות הנשלטות על ידי ההיפותלמוס: המערכת הסימפטטית והמערכת האדרנלית - קורטיקאלית  (Smith, et al., 2003).            
סליה Selye, 1950, 1975)) תיאר לראשונה כיצד לחץ כרוני יכול להוביל להגדלה של בלוטת האדרנל, ניוון של בלוטת התימוס, גידולים, ומחלות לב אצל עכברי מעבדה. סליה תאר את מערכת התגובות המבוצעות על ידי כל האורגניזמים כתגובה ללחץ וכינה אותה סינדרום הסתגלות כללי (General Adaption Syndrome). סינדרום זה מורכב משלושה מצבים: אזעקה - הגוף משתנה כדי להתייצב מול איום על ידי הפעלת מערכת העצבים הסימפאטטית. התנגדות - האורגניזם מנסה להתמודד עם האיום על ידי בריחה ממנו או לחימה בו. תשישות - מתרחשת אם האורגניזם אינו מסוגל לברוח מהאיום או להילחם בו ומכלה את משאביו הפיזיולוגיים בנסותו לעשות כך. סליה טען כי מגוון גדול של גורמי לחץ פיזיים ופסיכולוגיים יכולים להפעיל דפוס תגובה זה. כמו כן, הוא טען כי עוררות כרונית והתשה חוזרת ואו מתמשכת של משאבים פיזיולוגיים, עקב חשיפה לגורמי לחץ, אחראית לטווח רחב של מחלות (Smith, et al., 2003).   כ-  60 שנים אחרי מחקריו הראשונים ולמרות התקדמות ניכרת בתחום, מנגנוני הפסיכופיזיולוגיה של לחץ עדיין לא מובנים במלואם. עם זאת, ברור ומוכח כיום כי לגורמי לחץ, השפעה מזיקה על הבריאות. בעקבות מחקרו של סליה היה ידוע שהורמונים ובעיקר סטרואידים אדרנו-קורטיקאלים משפיעים על מערכת החיסון, ומצב לחץ והשפעותיהם הגופניות הפכו להיות עניין למחקר. הקשר הישיר שהתגלה בין המוח ומערכת העצבים לבין מערכת החיסון היווה מעתה את המסלול העיקרי להשפעה של ההתנהגות על מערכת החיסון (Ader, 2000).                  
ברטרופ ועמיתיו (Bartrop et al., 1977) תיארו במחקרם, שינויים שנצפו בתפקודה של מערכת החיסון במצבי שכול עקב אובדן פתאומי של בן זוג. כמותם גם חוקרים רבים נוספים בדקו את הקשר שבין לחץ כרוני ושינויים במצב הרוח ובמיוחד חווית אובדן של אדם קרוב ודיכאון, לירידה בתפקוד של מערכת החיסון ולעלייה בסיכון לחולי (Herbert & Cohen, 1993).            
בשנות ה- 80 של המאה הקודמת, במקביל להתפתחותה של הטכנולוגיה המודרנית, שגשגו המחקרים בנושא הקשר בין אורח חיים מלווה דחק לתפקוד מערכת החיסון, וקיבלו את מרב תשומת הלב בחלק ההתנהגותי של תחום הפסיכונוירואימונולוגיה. למרות שרוב הניסויים המחקריים בוצעו על חיות מעבדה, ורק מקצת מהניסויים בוצעו על בני אדם, המסקנה שהתבססה בקרב רוב החוקרים הייתה שירידה בתנגודת החיסונית של הגוף ופגיעות למחלות קשורה לשינויים ביולוגיים ישירים הנובעים מאורח חיים מלחיץ. מספר מחקרים בדקו ומצאו ירידה בתפקוד מערכת החיסון ובמיוחד ירידה בפעילות תאי הרג טבעיים NK  (האחראים לפעילות אנטי-ויראלית ואנטי-סרטנית) אצל סטודנטים לרפואה בזמן תקופת הבחינות, זאת באמצעות השוואה של דגימות דם שנלקחו בתקופת הבחינות לדגימות דם שנלקחו כחודש לפני כן Glaser et al., 1987)). כהן טירל וסמית' (1991Cohen, Tyrrell, & Smith, ) הראו גם הם בעבודתם, קשר בין רמת הלחץ לבין רמת הפגיעות למחלות ויראליות של דרכי הנשימה. במחקר אחר בנושא השפעת לחץ על תגובת מערכת החיסון, ניתנה לקבוצה של סטודנטים לרפואה, סדרה של שלושה חיסונים לנגיף Hep B. נמצא שסטודנטים שפיתחו נוגדנים לנגיף כבר אחרי החיסון הראשון, היו בצורה משמעותית פחות לחוצים ונרגנים, ובעלי קשרים ותמיכה חברתית טובים יותר לעומת אלו שפיתחו את הנוגדנים רק לאחר החיסון השני. נתונים אלו מראים שהתגובה החיסונית וההיענות הפיזיולוגית של הגוף למתן חיסון יכולים להיות מושפעים ממצבים ואירועים של דחק כמו גם מגורמים חברתיים (Glaser et al., 1992). מחקר אחר בדק את כמות הנוגדנים ברוק בתגובה לחשיפה אוראלית של המשתתף לאנטיגן, ביחס לדיווח יומי בכתב על מצב הרוח. הממצאים הראו שבימים בהם דיווח המשתתף על מצב רוח טוב, כמות הנוגדנים ברוק הייתה גבוהה משמעותית Stone et al., 1994)).                                                                                                                                            
עבודה נוספת הראתה שקשרים חברתיים תומכים נמצאו במתאם חיובי לתפקוד טוב יותר של מערכת החיסון. ומאידך, מערכות יחסים קרובות שמלוות במתח ושחיקה עלולות לגרום לשיבוש בתפקוד המערכת Uchino et al., 1996)).                                                                                      
אופטימיות בנוגע לפרוגנוזה ולעתיד, נמצאה קשורה להאטה בירידה של תפקוד מערכת החיסון, הופעה סימפטומטית מאוחרת ושרידות גבוהה יותר אצל נשאי נגיף ה-HIV Reed, Kemeny, Taylor, & Visscher, 1999)).
ממצאים פסיכו-אימונולוגים אחרים הראו שלמצבי הלם ודחק כתוצאה מאירוע נשלט על ידי האדם, יש השפעות שונות על תפקוד המערכת החיסונית מאשר מצבים בהם האירוע אינו נשלט על ידו, כמו לדוגמא, אסונות טבע Laudenslager, Rayen, Drugan, Hyson, & Maier, 1983)). בהקשר זה ראוי לציין, שהתהליך הטיפולי בשיטתIPEC , הכולל אבחון באמצעות ביופידבק של מערכת השרירים, נחווה על ידי המטופל כאבחון בעל מרכיבים של ייחוס פנימי, ולא כאבחון בעל אופי חיצוני בלבד. כמו כן, טכניקות ההתערבות הטיפולית מיושמות לרוב על ידי המטופל עצמו ומקנים לו תחושת שליטה שנובעת מתהליך שבו למטופל יש תפקיד משמעותי בתהליך הריפוי שלו.    
במחקר שבדק את הקשר בין חשיפה עצמית לבין תפקוד מערכת החיסון חולקו  50 סטודנטים לשתי קבוצות: בקבוצה אחת נתבקשו המשתתפים לכתוב על חוויה קשה או טראומטית, בעוד שבקבוצה השנייה התבקשו המשתתפים לכתוב על חוויות יומיומיות רגילות. אצל המשתתפים שכתבו על חוויות טראומטיות נצפתה פעילות חיסונית מוגברת מאשר אצל הקבוצה השנייה. אך חשוב מכך, אצל משתתפים שכתבו על חוויות שלא שיתפו בעבר עם אחרים, נמצא פרופיל תגובה חיסוני טוב יותר מאשר אצל אלו שחשפו חוויות אלו בעבר  (Pennebaker, Kiecolt-Glaser, & Glaser, 1988).       בטיפולIPEC  החשיפה העצמית באה לידי ביטוי בגילוי האסוציאציות הקשורות לתגובה האלרגית ובכתיבתן על פתק טיפולי, אשר מהווה את הקונטקסט עליו מבצעים את טכניקות ההתערבות הטיפולית. תהליך בירור קיומן של אסוציאציות קשורות, מתבצע באמצעות חשיפה של המטופל למטריצות המכילות מידע: מילים, ביטויים וסמלים ובחינה סימולטנית של תגובת הגוף, בעזרת ביופידבק של מערכת השריר. תהליך זה הינו הכרתי ומודע רק בחלקו, והנחת היסוד שבבסיסו היא שהפעלתה של רשת אסוציאטיבית תגרור תגובה פיזיולוגית אוטומטית ולא נשלטת, שתתבטא בתגובת רפיון של השריר הנבדק.

            ב. בת 15, סבלה כ-3 חודשים מתגובה אלרגית בעיניים המתבטאת בתחושת גרד עזה ואודם בעיניים ללא הקלה בטיפול תרופתי. בתשאול עלה שהבעיה הופיעה במהלך שבוע בו הייתה שרויה בלחץ רב כתוצאה מעומס של שני מבחנים שנערכו באותו שבוע. מהלך הטיפול כלל עבודה על משפטים קוגניטיביים חיוביים שנמצאו רלבנטיים ונרשמו על פתק טיפולי, תוך כדי הפעלת טכניקות טיפוליות כגון: גירוי נקודות אקופנקטורה, הקרנת אור וצבע באמצעות פנס ייעודי וטכניקת תנועות עיניים. הסימפטום חלף בהדרגתיות תוך 4 מפגשים טיפוליים.          

            ב. בת 31 סבלה כ-4 שנים מאלרגיה לכלבים, חתולים, פריחת זיתים, דשא ולקרדית אבק הבית. התברר שהסימפטומים האלרגיים הופיעו זמן קצר לאחר שילוב מורכב של אירועים משמעותיים בחייה כמו: פרידה מבן זוג, מות כלבה האהוב ומעבר דירה. מהלך הטיפול כלל עבודת התניה מחודשת לאלרגנים שנמצאה רגישה אליהם ונכתבו על פתק טיפולי במשולב עם האסוציאציות שנמצאו כקשורות לחלקן (אלרגיה לחיות בית). התגובה האלרגית חלפה בהדרגתיות תוך 22 מפגשים טיפוליים.

            ט. בת 28 סבלה במשך 4 שנים מאלרגיה בעונת האביב. דרך תשאול בעזרת ביופידבק של מערכת השרירים, התברר שהתגובה האלרגית מתחילה באופן עקבי בתחילת חודש מאי. בתשאול התברר שסבתא של ט. אליה היא הייתה קשורה מאד, נפטרה בתאריך ראשון למאי בשנה שלפני הופעת הסימפטומים. הפתק טיפולי כלל מיפוי של הגורמים הפיזיים והסביבתיים אליהם נמצאה רגישה יחד עם האסוציאציות הקשורות למות הסבתא, תוך כדי יישום טכניקות טיפוליות. התגובה האלרגית נפסקה לאחר 11 מפגשים טיפוליים, ולא חזרה גם בשנים העוקבות.  

היום ידוע כי ישנם לפחות שני מסלולים דרכם מתקשרים המוח ומערכת החיסון:  האחד, השפעה אנטומית עצבית ישירה של מערכת העצבים האוטונומית - ANS (אשר מורכבת מהמערכת הסימפטטית (נוראדרנרגית) והמערכת הפאראסימפטטית (כולינרגית) שמקורם  ב-(CNS  והמערכת האנטרית המעצבבת את מערכת העיכול. והשנייה, פעילות נוירואנדוקרינית שמקורה בבלוטת ההיפופיזה. שני המסלולים יוצרים ומעבירים מסרים באמצעות אותות כימיים המזוהים על ידי רצפטורים על פני הלימפוציטים ותאי חיסון אחרים, והשפעול או העיכוב של אותות אלה משפיע על התגובה החיסונית. ישנן עדויות לקיומם של קשרים עצביים עשירים עם הרקמות הלימפואידיות (Steinman, 2004), בחלק מקצות עצבים אלו ישנן סינפסות בין מערכת  העצבים לבין תאי לימפוציטים מסוגT  ומקרופאגים ((Felten & Felten, 1991. רצפטורים לנוירוטרנסמיטורים רבים, בנוסף לאצטילכולין ולנוראפינפרין, מופיעים על גבי הלימפוציטים. בעוד שהנוירוטרנסמיטר הפאראסימפטטי אצטילכולין, מסוגל לווסת מספר תגובות קלאסיות של מערכת החיסון דרך עצב הואגוס, מערכת העצבים הסימפטטית יכולה לדוגמא לשנות את האיזון של TH1/TH2 דרך גירוי של הרצפטור הבטאאדרנרגי   Elenkov, Wilder, Chrousos, & Vizi, 2000)).   
תגובת הגוף למצבי דחק מתבטאת בהפעלה של ציר ה-HPA    (Hypothalamic - Pituitary -Adrenal ) המהווה את חזית התגובה לדחק. ציר ה-HPA    כולל את המערכת הנוירו-אנדוקרינית המבקרת תגובות לדחק ובעלת תפקיד חשוב בוויסות תהליכים רבים בגוף כמו עיכול, תגובות מערכת החיסון ומשק האנרגיה בגוף. ההיפותלמוס מייצר ומפריש שני פפטידים: וסופרסין ו-CRH  (Corticotropin Releasing Hormone), שני פפטידים אלו משפיעים על האונה הקדמית של בלוטת ההיפופיזה ומגרים אותה להפריש את ההורמון ACTH  Adrenocorticotropic hormone)). ה-ACTH  פועל על הקורטקס של בלוטת האדרנל לייצור הורמונים גלוקוקורטיקואידים, ובעיקר קורטיזול, שעם הגעתו לרמה מסוימת פועל במנגנון פידבק שלילי להפסקת התהליך בהיפותלמוס ובהיפופיזה Keller-Wood & Dallman, 1984)).     
כמעט לכל התאים החיסוניים ישנם רצפטורים לאחד או יותר מההורמונים הקשורים לציר ה- HPA  ול-ANS  (Steinman, 2004). התקשורת בין ה-CNS  לבין מערכת החיסון היא דו-כיוונית. לדוגמא, אינטרלוקין 1 המופרש על ידי תאים במוח, משפיע על הייצור שלCRH  בהיפותלמוס, וCRH -  יכול להשפיע בתוך ציר ה-HPA  ולגרום להעלאת רמת הורמוני הלחץ, כשהתוצאה יכולה להיות דיכוי של המערכת החיסונית (Hopkins & Rothwell, 1995).                                                                                                                                 איזון הומאוסטטי בגוף נדרש לתפקוד רגשי, קוגניטיבי ומנטאלי תקין. בעבר היה נהוג לחשוב שאין קשר בין המוח למערכת החיסון בשל התפיסה שהמוח הוא איבר המסוגר אחרי "קירות" ובשל התפיסה שהמוח צריך להיות מוגן מתאי מערכת החיסון על מנת לתפקד כראוי. היכולת של מערכת החיסון לתמוך בתפקודי המוח היא תחום מחקר חדש בדיאלוג הפסיכו-פיזיולוגי ויכולה להסביר גם את ההשפעה של תזונה ופעילות גופנית על יכולות קוגניטיביות.            בתגובה לזיהום פריפריאלי, יוצרים תאי חיסון מולדים, ציטוקינים מחוללי דלקת אשר פועלים על המוח וגורמים להתנהגות והרגשת חולי שמטרתה כנראה לאפשר לגוף התמודדות יעילה יותר עם הזיהום. מצד שני, דלקת נמצאה כגורם ביולוגי שיכול להעלות את הסיכון לדיכאון אפיזודי ((Danzer, O'Connor, Freund, Johnson, & Kelly, 2008. ישנם מחקרים המתמקדים בהשפעת מערכת החיסון על המוח ובשאלה איך ניתן על ידי גירוי רשתות ציטוקינים                      מחוללי דלקת להשפיע על מצב הרוח, הקוגניציה וההתנהגות (Maier & Watkins, 1998).      
גילוי חשוב במיפוי של יחסי הגומלין בין המוח למערכת החיסון הראה שתאים במוח מפרישים אינטרלוקין 1 (ציטוקין שמשמש כמפעיל ראשוני בתגובה החיסונית) שמעורר את ההפרשה של CRH בהיפותלמוס, ופעילות ה- CRH במוח, משפיעה בצורה משמעותית על התפקוד החיסוני. CRH מפעיל את ציר ה- HPA, אבל גם ככל הנראה מעורב בוויסות של מערכת העצבים האוטונומית (Fuchs & Sanders, 1994).                                    
בתוך הסביבה הפנימית - נוירואנדוקרינית הזו, הרגישה לתפיסה ולתגובה ההסתגלותית של הפרט לאירועים חיצוניים, פועלים התהליכים החיסוניים כמו גם תהליכים פיזיולוגיים אחרים. בעקבות ממצאים אלו על תקשורת דו-כיוונית בין המוח למערכת החיסונית אין זה מפתיע שהתניה פבלוביאנית קלאסית או חיים בלחץ מתמיד מסוגלים להשפיע על התפקוד החיסוני ועל התפתחות או החרפת מחלות הקשורות למערכת החיסון Ader, 2000)).  
במידה ובה מערכת החיסון פועלת באופן אופטימלי ומספק, לא ניתן להעלות את רמת התפקוד החיסוני מעבר לרמה נורמאלית. במקרה זה יותר, אינו טוב יותר. התערבויות שמטרתם להעלות את התפקוד החיסוני סביר שיכשלו עקב הוויסות ההומאוסטטי בגוף ואם יצליחו, הם עלולים לפגוע ביכולת הסתגלות הגוף. לדוגמא, עוררות יתר של המערכת החיסונית יכולה להוביל למחלות אוטואימוניות (Kiecolt-Glaser & Glaser, 1992) ואף לעוררות של רגישות אלרגנית. הבנת המבנה והתפקוד של המוח והנוירוכימיה של מערכת העצבים המרכזית (CNS) ושל מערכת העצבים האוטונומית (ANS) מקנה בסיס להבנת מורכבות הקשרים הפסיכופיזיולוגיים של המוח, מחשבה, תפיסה, זיכרון, רגש והתנהגות, עם מערכות הגוף. מערכת העצבים המרכזית ומערכת העצבים האוטונומית מעורבות בשמירת שיווי המשקל ההומאוסטטי בגוף ביחס לסביבה הפנימית והחיצונית, באמצעות תיאום ותיווך מגוון רחב מאוד של תגובות לגורמים העלולים להפר שיווי משקל זה. שינויים אמוציונאליים קשורים בשינויים פיזיולוגים. למרות שקיים פוטנציאל למעורבות של אזורים רבים במוח בתהליכים פסיכוסומאטיים, לחלק מהאזורים במוח חשיבות עיקרית וחיונית יותר, עקב מעורבותם בתפקוד האמוציונאלי ובתפקוד של מערכת העצבים האוטונומית והשפעתה האנדוקרינית. אזורים אלו הם: האזור הפרונטאלי  ורכס החגורה שבקליפת המוח, המערכת הלימבית ובכללה ההיפותלמוס, האמיגדלה, ההיפוקמפוס, והגנגליון הבזאלי Novack et al., 2007)).                                                                              קבלת הנחת הקשר הפסיכונוירואימונולוגי יכולה לשנות את הגישה המדעית - רפואית להגדרה ולטיפול במחלות מסוימות. ניתן לשער שאסטרטגיות חיסוניות יכולות להציע דרך להבנה ולטיפול במחלות עצביות, הורמונליות או בהפרעות התנהגות, ומצד שני התערבויות התנהגותיות, התערבויות במערכת העצבים ו/או התערבויות במערכת ההורמונלית יכולות להיות רלבנטיות לטיפול במחלות הקשורות במערכת החיסון (Woody et al., 1999). השינויים העצביים וההורמונליים המלווים שינויים התנהגותיים ורשת הקשרים: מוח - מערכת חיסון שנחקרה ועדיין נחקרת רבות, מספקים דרכים רבות להבנת האופן שבו תהליכים התנהגותיים יכולים להשפיע על התגובה החיסונית, ויש סיבה להאמין שבעתיד יתגלו עוד דרכים רבות של השפעה כזו. המשמעות הקלינית של מדע הפסיכונוירואימונולוגיה יוערך יותר כאשר נדע לזהות ולהשפיע על המשתנים הפעילים השולטים על ויסות התהליך החיסוני Ader, 2000)). המערכת האנדוקרינית משמשת כמתווך עיקרי להשפעות פסיכולוגיות על הבריאות. מצבי דחק ודיכאון יכולים לגרות שחרור של הורמונים מבלוטות ההיפופיזה והאדרנל כמו קטכולאמינים וקורטיזול שיש להם השפעה נרחבת על תפקוד מערכת החיסון (Rabin, 1999). נמצא כי רגשות שליליים כמו דיכאון וחרדה יכולים להשפיע ישירות על הפרשת ציטוקינים מחוללי דלקת ובכך להאט החלמה של פצעים ולהעלות את הסיכון לזיהום פצעים אחרי חבלה  Rojas, Padgett, Sheridan & Marucha, 2002)).                                                                                                                  למרות שהמערכת האנדוקרינית היא הדרך העיקרית דרכה גורמים פסיכולוגיים משפיעים על מערכת החיסון, ישנם מסלולים נוספים כמו לדוגמא אלו המשלבים את מערכת העצבים הסימפטטית (SNS) יחד עם המערכת האנדוקרינית ומשחקים תפקיד מרכזי במצב של עומס אלוסטטי. תהליך אלוסטטי מתרחש כאשר מצבי דחק מעוררים תגובות הסתגלות המיועדות לשמור על סביבה פנימית יציבה לנוכח הדרישות המשתנות. תהליך זה אשר הינו יעיל בטווח הקצר עלול בלחץ כרוני מתמשך לגרום לעומס אלוסטטי ולהפרעות מערכתיות שונות. ההוכחות החזקות ביותר למעורבות מערכת העצבים הסימפטטית והמערכת הנוירו-אנדוקרינית בשינויים במערכת החיסון אצל בני אדם באים ממחקרים על השפעת מצבי דחק  Kiecolt-Glaser et al., 2002)).                                  
בהיבט אחר של השפעה פסיכולוגית על ההתנהגות ועל מערכת החיסון, מצוקה רגשית עלולה לעלות את הסיכוי להתנהגויות המציבות סיכון לבריאות כמו: מחסור בשינה, נטייה לצריכת אלכוהול וסמים, תזונה לקויה, וחוסר פעילות גופנית, אשר יש להם השלכות על תפקוד המערכת האנדוקרינית והחיסונית. ומכאן, שהתערבויות טיפוליות שמסייעות לאדם בשיפור מערכות יחסים, הורדת מתח והעלאת הערך העצמי, יכולות להשפיע באופן חיובי גם על מערכת החיסון והבריאות  ׁ(Kiecolt-Glaser & Glaser, 1988, 1992).           
השינויים הפיזיולוגיים בתגובה החיסונית מגוונים מאוד ושונים מאדם לאדם בשל פקטורים שונים כמו למשל, ההבדל בתפיסת אירוע הלחץ על ידי הפרט, וצורות התמודדות והסתגלות שונות. המידע על אישיות והסתגלות מציע הבדלים בתפיסה ובתגובה של פרטים שונים לאירועים דומים, והבדלים בתגובות האנדוקריניות והחיסוניות שלהם. המכניזם הנוירו-אנדוקרינולוגי הוא למעשה הגורם המתווך של הקשר בין אישיות וצורות הסתגלות לבין מערכת החיסון Seger-strom, 2000)). גורם אחר לשונות זו קשור בעוצמת ובמשך החשיפה לגורמי הלחץ (Stepoe, 2000). התמונה של האינטראקציה בין מערכת החיסון ללחץ מורכבת עוד יותר בשל העובדה שחלקים שונים של מערכת החיסון יכולים להגיב בצורה הפוכה לאחר חשיפה לגורמי הלחץ (Lekander, 2002).           
למרות נטיית המחקר המדעי להתמקד בתחום הביולוגיה המולקולרית ובפיצוח והבנת הגנום האנושי, הגישה להבנת האורגניזם החי דרך חלוקה לחלקים הקטנים ביותר, אינה מסוגלת להסביר את התפקוד האנושי השלם. בריאות וחולי אנושי יכולים להיות מובנים אך ורק בקונטקסט של מערכות היחסים שבין היסודות והמרכיבים השונים כמו שמציע מדע הפסיכונוירואימונולוגיה Novack et al., 2007)).                                                          
המחקר בנושא ההבדלים בהתבטאות הפסיכונוירואימונולוגית אצל פרטים שונים עדיין בתחילתו אבל הממצאים והנתונים הקיימים מבטיחים. אחד הקשיים העיקריים באינטגרציה בין היסודות בפסיכונוירואימונולוגיה נובע מאסטרטגיות המחקר השונות של מדע הביולוגיה לעומת מדעי ההתנהגות והחברה. בעוד שהמחקר הביולוגי מתבסס על רפליקציות  של ניסויים מבוקרים לתיקוף הממצאים, במדעי החברה אמת המידה הבסיסית לתיקוף המחקר היא סטטיסטית. באופן כללי, נראה שמחקרים איכותניים או מחקרים שבודקים תפקוד, רגישים יותר לגורמי לחץ פסיכו-סוציאליים מאשר מחקרים כמותניים (Kiecolt-Glaser & Glaser, 1989, 1992).                 
המחקרים שבדקו טכניקות התערבות בתחום הפסיכונוירואימונולוגיה השתמשו לאורך השנים במגוון אסטרטגיות התערבות כגון: ניהול לחצים, היפנוזה, טכניקות הרפיה, התניות התנהגותיות קלאסיות, חשיפה, והתערבויות קוגניטיביות - התנהגותיות, בקרב משתתפים מאוכלוסיות מגוונות (Kiecolt-Glaser & Glaser, 1992). התערבויות אלו מכוונות לשפר בריאות ורווחה נפשית וגופנית בעזרת שינוי וויסות רגשי, קוגניטיבי ו/או התנהגותי. ניהול לחצים: הניסיון לניהול לחצים מבוסס על ארבעה רכיבים: חינוך, הבנייה וארגון קוגניטיבי, רכישת מיומנויות התמודדות, ותמיכה פסיכולוגית. טכניקות הרפיה: כוללות טכניקות נשימה, הרפיית שרירים וביופידבק. חשיפה: ביטוי בשיחה או בכתב של רגשות ומחשבות הקשורים בגורמי הלחץ. היפנוזה: מצב הכרתי חלופי המאופיין בריכוז עמוק ומונחה של תשומת הלב ורגישות יתר לסוגסטיה. התניה קלאסית: התניה קלאסית היא תהליך למידה אסוציאטיבי בו גירוי ניטראלי מקושר לגירוי אחר דרך צימוד חוזר עם גירוי זה. ההתניה הקלאסית נעשית ברמה רפלקסיבית. בדומה לניסוי של אדר (1974Ader, ), גירוי ניטראלי מוצמד עם גירוי בלתי מותנה המפעיל או מווסת את מערכת החיסון, כדי לעורר תגובה בלתי מותנית. התוצאה שלאחר מספר חזרות של הצמדה, הגירוי הניטראלי מעורר תגובה מותנית המשפיעה על מערכת החיסון, ללא נוכחותו של הגירוי הבלתי מותנה (Miller & Cohen, 2001). מחקרים מבוקרים היטב שיישמו התניות והכחדות שונות אישרו את האפשרות לוויסות והשפעה על רכיבים ותהליכים חיסוניים דרך למידה אסוציאטיבית (Ader & Cohen, 1991 ; Cohen, Moynihan, & Ader, 1994).                            
ניתן למצוא הסבר אפשרי לתהליך הטיפולי באלרגיות בשיטתIPEC  בכך שהוא כולל אלמנטים דומים להתערבויות שנסקרו. מבחן הביופידבק של מערכת השרירים המביא לחשיפת האסוציאציות והגורמים לתגובה האלרגית אמנם אינו מצב היפנוטי, אך אפשר להתייחס אליו כסוג של מצב הכרתי חלופי כיוון שהממצאים לא מגיעים ישירות מהחלק הקוגניטיבי והשפתי, אלא דרך מדידה של פרמטרים פיזיולוגיים (מתח שריר) בתגובה לעימות הגוף עם הנושאים הנבדקים, היכולים להיות ממוקמים בחלקים אסוציאטיביים לא מודעים. הטיפול עצמו כולל חשיפה שמתבטאת בכתיבתן של האסוציאציות שנמצאו כקשורות לאלרגן ו/או לתגובה האלרגית, והחזקת הפתק במקביל ליישום טכניקות התערבות טיפוליות שיכולות להיות מוסברות כסוג של טכניקות הרפיה. בתנאים אלו מתבצעת לפי תיאוריה זו, הכחדה של הצימוד האסוציאטיבי הקודם בין האלרגן ו/או האסוציאציה לבין חוויית האיום, ולמידה דרך התניה של מצב חדש: האלרגן / אסוציאציה אינם מפעילים תגובה אלרגית אוטומטית של מערכת החיסון.              
אחד המחקרים הראשונים בנושא השפעת התערבויות על מערכת החיסון הראה שהמשתתפים הצליחו לווסת באופן מכוון תחת היפנוזה את מערכת החיסון שלהם (.(Black, 1963 מחקרים אחרים הראו שטכניקות הרפיה משפרות תגובה חיסונית ספציפית בקרב מבוגרים (Kiecolt-Glaser et al., 1985) ושטכניקות לניהול לחצים השפיעו באופן חיובי על התגובה החיסונית אצל חולים בסרטן עור(Fawzy, et al., 1993) .            
חשוב לציין, כי למרות שהתערבויות רבות הראו השפעה משמעותית על מערכת החיסון, ישנם גם חלקים של מערכת החיסון שנראה שאינם רגישים להשפעות פסיכולוגיות (Herbert & Cohen, 1993), וישנם מחקרים רבים שהראו (יתכן מסיבות מתודולוגיות) חוסר השפעה של התערבויות פסיכולוגיות על מערכת החיסון (Lekander, 2002) . הגיוני להניח באופן כללי שככל שטווח ומשך זמן ההתערבות מצומצם יותר, כך טווח ההשפעה ומשכה, מבחינה פסיכולוגית או חיסונית יהיו קטנים יותר. בהתאם לכך, התערבויות ממושכות ועקביות הראו שינויים שלא נצפו בטווח זמן קצר יותר והובילו להעצמת השפעת ההתערבות, ומכאן שלטווח וזמן ההתערבות חשיבות משמעותית שצריכה להילקח בחשבון בתכנון התהליך הטיפולי Kiecolt-Glaser et al., 2002)).                
השערה לא מאומתת על התניית אלרגיה אצל בני אדם מקבלת תמיכה ממחקר שהראה שחרור מותנה של היסטמין בניסוי על עכברי מעבדה  Macqueen, Marshall, Perdue, Siegel, & Bienenstock, 1989 ; Russel et al., 1984)). מחקרים מצביעים על מנגנון אפשרי ואינטראקציה צמודה בין שחרור תאי היסטמין לתאי עצב. חיבור כזה של תאי עצב - חיסון יכול להיחשב כיחידת וויסות הומאוסטטי (Bienestock et al., 1991). ההשערה החשובה הקושרת למידה אסוציאטיבית לתהליכים פיזיולוגים שונים, טוענת שמנגנונים רבים קשורים להתניה חיסונית. הרציונאליות המלווה את  הטיעון היא שתהליכים פיזיולוגיים עיקריים מתנהלים בצורה בטוחה יותר עם מערכות גיבוי גמישות ושמנגנון חדש יכול להסתפח למערכת מסוימת בתהליך האבולוציה. ההיפוקמפוס מעורב בתהליכי למידה רבים הקשורים לדוגמא להתאמה להקשר, יותר מאשר לגירוי חושי ספציפי. הזיכרון הוא תפקוד קוגניטיבי פגיע ביותר ויכול להיות קשור לתפקוד החיסוני בצורה ישירה דרך הוויסות הנוירו-אימונולוגי (Lekander, 2002).       
ההיפותלמוס מורכב ממרכזים של צבירי עצבים (nuclei) המפרישים הורמונים ונוירוטרנסמיטרים חיוניים. ייתכן והמרכז הפאראוונטריקולרי (paraventricular nucleus) המפריש את ההורמונים וזופרסין ואוקסיטוצין, המועברים אל האונה האחורית של בלוטת ההיפופיזה, מעורב באינטגרציה בין התהליכים הקוגניטיביים והרגשיים מצד אחד והפעילות הנוירו-אנדוקרינית והחיסונית מצד שני (Lekander, 2002). 

ליאור טל - המשך לחלק 3